Ruský univerzitní profesor, kterému je po sedmdesátce, trpí pokročilým mnohočetným myelomem. Po několika léčbách a dvou recidivách autologní transplantace se v Číně dozvěděl o špičkové protirakovinné terapii CAR-T, a tak přijel do Číny, aby podstoupil terapii buňkami CAR-T, a po 13 dnech reinfuze byl hladce propuštěn. A v posledním záznamu z následného vyšetření lékař již zaznamenal stav kompletní remise (CR).
Terapie CAR-T, neboli terapie chimérickými antigenními receptory T-buněk, je významným průlomem v personalizované buněčné imunoterapii rakoviny. Proces zahrnuje odběr pacientových T-buněk, po kterém se provedou genetické modifikace T-buněk in vitro, aby se zvýšila jejich schopnost specificky rozpoznávat rakovinné buňky. Tyto modifikované T-buňky (tj. CAR-T buňky) se poté infuzí podají zpět pacientovi.
KQ-2003 je produkt pro terapii CAR T-buněk s dvojitým cílením na BCMA/CD19, který využívá nejnovější paralelní strukturu CAR ke zvýšení buněčné aktivity a perzistence. Dvojitá struktura CAR zmírňuje únik antigenu při terapii s jedním cílem.
Prospektivní studie iniciovaná výzkumníkem (NCT04714827) v Číně si klade za cíl zhodnotit bezpečnost, snášenlivost a předběžnou účinnost buněk KQ-2003 CAR-T u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), zejména u pacientů s extramedulárním onemocněním (EMD).
Metoda
Tato prospektivní, multicentrická, otevřená studie s eskalací dávky zahrnuje pacienty s RRMM s ≥1 předchozí linií léčby zahrnující inhibitor proteazomu (PI) a imunomodulační léky (IMiD) a/nebo anti-CD38. Pacienti dostávali lymfodepleci fludarabinem (30 mg/m2/den) a cyklofosfamidem (300 mg/m2/den) v den -5 až -3 a poté jednorázovou intravenózní infuzi buněk KQ-2003 CAR-T (den 0) ve třech dávkových hladinách (DL) na základě standardního 3+3 designu: DL1, DL2 nebo DL3 (1,0, 2,0 nebo 3,0×106 CAR+ buněk/kg). Cílem bylo vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost, předběžnou účinnost a farmakokinetické/farmakodynamické charakteristiky a stanovit maximální tolerovanou dávku (MTD) a limitující toxicitu dávky (DLT). Hematologická odpověď byla hodnocena podle kritérií IMWG a minimální reziduální choroba (MRD) pomocí průtoku nové generace (NGF). EMD byla posouzena dle kritérií pro odpověď PET pro zpřesnění návrhu.
Výsledky
K 25. červenci 2024 dostávalo 23 pacientů (52,2 % mužů; medián věku 64 let (rozmezí 52–77)) s RRMM KQ-2003 (3 s DL1, 11 s DL2 a 9 s DL3). Medián doby sledování byl 13,7 měsíců (rozmezí 2,1–35,2). Pacienti dostávali medián 5 předchozích linií léčby (rozmezí 2–11). 91,3 % (21/23) bylo trojitě refrakterních a 26,1 % (6/23) pentarefrakterních. 65,2 % (15/23) mělo vysoce/ultravysoce rizikový cytogenetický profil.
60,9 % (14/23) pacientů mělo na začátku studie EMD, včetně 7 extramedulárně extraoseální (EM-E), 5 extramedulárně kostně souvisejících (EM-B) a 2 pacientů s oběma.
Ve skupině EMD nemělo 5 pacientů (5/14, 35,7 %) žádné hematologické měřitelné ukazatele a odpověď na léčbu byla hodnocena pomocí PET-CT.
Celková míra hematologické odpovědi (ORR) byla 100,0 % (18/18), s mírou sCR/CR 88,9 % (16/18) a mírou VGPR 11,1 % (2/18). Medián doby do první odpovědi byl 1,2 měsíce (N=18, rozmezí 0,6–3,1; 22,2 % ≤ 1,0 měsíce) a medián doby do CR/sCR byl 2,7 měsíce (N=16, rozmezí 0,6–9,1; 50,0 % ≤ 3,0 měsíce). Z 19 pacientů s hodnocením MRD bylo 100 % MRD-negativních (10-5) a míra negativní MRD po 6 a 12 měsících byla 80,0 % (8/10) a 100,0 % (3/3).
PET ORR u pacientů s EMD byla 85,7 % (12/14), včetně 64,3 % (9/14) kompletní metabolické odpovědi (CMR), 21,4 % (3/14) částečné metabolické odpovědi (PMR) a 14,3 % (2/14) stabilního metabolického onemocnění (SMD). U 64,3 % (9/14) a 50,0 % (7/14) pacientů s EMD došlo k > 50% a > 75% redukci velikosti plazmocytomů měkkých tkání. U 5 pacientů s EMD bez měřitelných hematologických ukazatelů byla PET ORR 80 % (4/5) (2 CMR, 2 PMR a 1 SMD).
Medián doby trvání odpovědi (DOR) nebyl dosažen (NR). Míra 6měsíčního přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS) byla 86,5 % (73,4–100) a 86,2 % (72,8–100), 12měsíční míra PFS a OS byla 75,3 % (58,4–97,0) a 86,2 % (72,8–100). Medián PFS a OS byl NR.
Celkem došlo ke 4 úmrtím, z toho 2 ve studii a hodnoceným jako související s léčbou (obě závažná pneumonie) a 2 úmrtím na Parkinsonovu chorobu.
CRS a ICANS byly pozorovány u 21/23 pacientů (91,3 %, stupeň 3/4 4,3 %), respektive u 5/23 pacientů (21,7 %, stupeň 3/4 8,7 %). Medián doby do nástupu CRS byl 5 dní (rozsah 1–9) s mediánem trvání 4 dny (rozsah 1–15). Medián doby do nástupu ICANS byl 10 dní (rozsah 8–23) s mediánem trvání 3 dny (rozsah 1–9). Nebyly pozorovány žádné DLT.
Počet kopií CAR+ T buněk (VCN) v KQ-2003 ukázal, že medián Tmax byl 14,0, 11,5 a 9,0 dní v DL1, DL2 a DL3. Medián Cmax byl 140,6, 168,2 a 83,9 kopií/ug DNA s dlouhou dobou perzistence. Mezi pacienty s 6 a 12měsíčním sledováním mělo 66,7 % (10/15) a 62,5 % (5/8) detekovatelné CAR+ T buňky v periferní krvi.
Závěry
Duálně cílená BCMA/CD19 CAR-T KQ-2003 vykazovala časnou, hlubokou a trvalou odpověď u RRMM s přijatelnou bezpečností. Ještě důležitější je, že vykazovala slibnou účinnost u pacientů s EMD, včetně klinicky neléčitelné EM-E, která si zaslouží další zkoumání.
V současné době v Číně probíhá mnoho dalších klinických studií CAR-T a hledají se pacienti. Pro konzultace ohledně nových léků a technologií se můžete obrátit na mezinárodní oddělení onkologické nemocnice jižního regionu Pekingu.
Telefonní číslo：4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Reference
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Čas zveřejnění: 26. listopadu 2024