Co je CAR-T (chimérický antigenní receptor T-buňky)?
Nejprve se podívejme na lidský imunitní systém.
Imunitní systém se skládá ze sítě buněk, tkání a orgánů, které spolupracují, abychrání tělo. Jednou z důležitých buněk, které se na tom podílejí, jsou bílé krvinky, nazývané také leukocyty,které se vyskytují ve dvou základních typech, jež se kombinují, aby vyhledávaly a ničily organismy způsobující choroby, nebolátky.
Dva základní typy leukocytů jsou:
Fagocyty, buňky, které rozkládají napadající organismy.
Lymfocyty, buňky, které umožňují tělu pamatovat si a rozpoznávat předchozí vetřelce a pomáhattělo je zničí.
Řada různých buněk je považována za fagocyty. Nejběžnějším typem je neutrofil,který primárně bojuje proti bakteriím. Pokud se lékaři obávají bakteriální infekce, mohou předepsatkrevní test, který zjišťuje, zda má pacient zvýšený počet neutrofilů vyvolaný infekcí.
Jiné typy fagocytů mají své vlastní úkoly, aby zajistily vhodnou reakci těla.na konkrétní typ vetřelce.
Dva druhy lymfocytů jsou B lymfocyty a T lymfocyty. Lymfocyty začínajív kostní dřeni a buď tam zůstanou a dozrají do B buněk, nebo odejdou do brzlíkužláza, kde dozrávají do T buněk. B lymfocyty a T lymfocyty mají oddělenéfunkce: B lymfocyty jsou jako systém vojenské inteligence těla, který hledá svécíle a vysílání obranných mechanismů, aby se na ně zaměřily. T-buňky jsou jako vojáci, ničíútočníky, které zpravodajský systém identifikoval.
Technologie chimérických antigenních receptorů (CAR) T buněk: je druh adoptivních buněčnýchimunoterapie (ACI). Pacientovy T buňky exprimují CAR prostřednictvím genetické rekonstrukce.technologie, díky které jsou efektorové T buňky cílenější, smrtelnější a perzistentnější nežkonvenční imunitní buňky a dokáží překonat lokální imunosupresivní mikroprostředínádor a narušit toleranci imunitního systému hostitele. Jedná se o specifickou protinádorovou terapii s využitím imunitních buněk.
Princip CART spočívá v odstranění „normální verze“ pacientových vlastních imunitních T buněk.a pokračovat v genovém inženýrství, sestavovat in vitro pro nádorově specifické cíle velkýchprotipěchotní zbraň „chimérický antigenní receptor (CAR)“ a poté infuzi změněných T buněkzpět do těla pacienta budou nově modifikované buněčné receptory fungovat jako instalace radarového systému,který je schopen vést T buňky k lokalizaci a ničení rakovinných buněk.
Výhoda CART v BPIH
Vzhledem k rozdílům ve struktuře intracelulární signální domény se u CAR vyvinuly čtyřigenerace. Používáme nejnovější generaci CART.
1stgenerace: Existovala pouze jedna intracelulární signální složka a inhibice nádoruefekt byl slabý.
2ndgenerace: Na základě první generace byla přidána kostimulační molekula aschopnost T buněk ničit nádory se zlepšila.
3rdgenerace: Na základě druhé generace CAR, schopnosti T buněk inhibovat nádorproliferace a podpora apoptózy se významně zlepšila.
4thgenerace: CAR-T buňky se mohou podílet na likvidaci populace nádorových buněkaktivace downstream transkripčního faktoru NFAT k indukci interleukinu-12 po CARrozpoznává cílový antigen.
| Generace | Stimulace Faktor | Funkce |
| 1st | CD3ζ | Specifická aktivace T buněk, cytotoxické T buňky, ale nemohou se v těle proliferovat a přežít. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Přidejte kostimulátor, zlepšete buněčnou toxicitu, omezte schopnost proliferace. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Přidejte 2 kostimulátory, vylepšeteproliferační schopnost a toxicita. |
| 4th | Sebevražedný gen/Zamilovaný CAR-T (12IL) Přejít na CAR-T | Integrujte sebevražedný gen, expresní imunitní faktor a další přesná kontrolní opatření. |
Léčebný postup
1) Izolace bílých krvinek: Pacientovy T buňky jsou izolovány z periferní krve.
2) Aktivace T buněk: magnetické kuličky (umělé dendritické buňky) potažené protilátkamipoužívá se k aktivaci T buněk.
3) Transfekce: T buňky jsou geneticky modifikovány tak, aby exprimovaly CAR in vitro.
4) Amplifikace: Geneticky modifikované T buňky jsou amplifikovány in vitro.
5) Chemoterapie: Pacient je před reinfuzí T-lymfocytů předléčen chemoterapií.
6) Reinfuze: Geneticky modifikované T buňky se vpraví zpět do těla pacienta.
Indikace
Indikace pro CAR-T
Dýchací systém: Rakovina plic (malobuněčný karcinom, dlaždicobuněčný karcinom,adenokarcinom), rakovina nosohltanu atd.
Trávicí systém: rakovina jater, žaludku a tlustého střeva atd.
Močový systém: karcinom ledvin a nadledvin a metastatický karcinom atd.
Krevní systém: Akutní a chronická lymfoblastická leukémie (T lymfom)vyloučeno) atd.
Jiné druhy rakoviny: maligní melanom, rakovina prsu, prostaty a jazyka atd.
Operace k odstranění primární léze, ale imunita je nízká a zotavení je pomalé.
Nádory s rozsáhlými metastázami, které nemohly podstoupit chirurgický zákrok.
Nežádoucí účinky chemoterapie a radioterapie jsou velké nebo necitlivé na chemoterapii a radioterapii.
Zabraňte recidivě nádoru po operaci, chemoterapii a radioterapii.
Výhody
1) CAR T buňky jsou vysoce cílené a mohou účinněji ničit nádorové buňky se specificitou vůči antigenu.
2) Terapie CAR-T buňkami vyžaduje kratší dobu. CAR-T vyžaduje nejkratší dobu kultivace T buněk, protože při stejném léčebném účinku vyžaduje méně buněk. Cyklus kultivace ve vitro lze zkrátit na 2 týdny, což výrazně zkrátilo čekací dobu.
3) CAR dokáže rozpoznávat nejen peptidové antigeny, ale také cukerné a lipidové antigeny, čímž rozšiřuje cílové spektrum nádorových antigenů. Terapie CAR T také není omezena proteinovými antigeny nádorových buněk. CAR T dokáže využít cukerné a lipidové neproteinové antigeny nádorových buněk k identifikaci antigenů ve více dimenzích.
4) CAR-T má určitou širokospektrální reprodukovatelnost. Vzhledem k tomu, že určitá místa, jako například EGFR, jsou exprimována v mnoha nádorových buňkách, lze gen CAR pro tento antigen po jeho konstrukci široce používat.
5) CAR T buňky mají funkci imunitní paměti a mohou v těle přežívat po dlouhou dobu. Má velký klinický význam pro prevenci recidivy nádoru.