Rakovina slinivky břišní je jedním z nejnebezpečnějších nádorů na světě se špatnou prognózou. Proto je zapotřebí přesný predikční model, který by identifikoval pacienty s vysokým rizikem rakoviny slinivky břišní, a umožnil tak přizpůsobení léčby a zlepšení prognózy těchto pacientů.
Z databáze UCSC Xena jsme získali data RNAseq pro pankreatický adenokarcinom (PAAD) z atlasu Cancer Genome Atlas (TCGA), identifikovali jsme imunitně podmíněné lncRNA (irlncRNA) pomocí korelační analýzy a identifikovali rozdíly mezi tkáněmi TCGA a normálními tkáněmi pankreatu. (DEirlncRNA) z TCGA a tkáňová exprese genotypu (GTEx) pankreatické tkáně. Pro konstrukci prognostických podpisových modelů byly provedeny další univariační a laso regresní analýzy. Poté jsme vypočítali plochu pod křivkou a stanovili optimální mezní hodnotu pro identifikaci pacientů s vysoce a nízkorizikovým adenokarcinomem pankreatu. Cílem bylo porovnat klinické charakteristiky, infiltraci imunitních buněk, imunosupresivní mikroprostředí a rezistenci na chemoterapii u pacientů s vysoce a nízkorizikovým karcinomem pankreatu.
Identifikovali jsme 20 párů DEirlncRNA a seskupili pacienty podle optimální mezní hodnoty. Prokázali jsme, že náš prognostický model má významný výkon v predikci prognózy pacientů s PAAD. AUC ROC křivky je 0,905 pro 1letou prognózu, 0,942 pro 2letou prognózu a 0,966 pro 3letou prognózu. Pacienti s vysokým rizikem měli nižší míru přežití a horší klinické charakteristiky. Také jsme prokázali, že pacienti s vysokým rizikem jsou imunosuprimovaní a mohou si vyvinout rezistenci na imunoterapii. Hodnocení protinádorových léků, jako je paklitaxel, sorafenib a erlotinib, na základě výpočetních predikčních nástrojů může být vhodné pro pacienty s vysokým rizikem s PAAD.
Celkově naše studie vytvořila nový prognostický model rizika založený na párové irlncRNA, který vykazuje slibnou prognostickou hodnotu u pacientů s rakovinou slinivky břišní. Náš prognostický model rizika může pomoci rozlišit pacienty s PAAD, kteří jsou vhodní k medikamentózní léčbě.
Rakovina slinivky břišní je maligní nádor s nízkou pětiletou mírou přežití a vysokým stupněm. V době diagnózy je většina pacientů již v pokročilém stádiu. V kontextu epidemie COVID-19 jsou lékaři a zdravotní sestry při léčbě pacientů s rakovinou slinivky břišní pod obrovským tlakem a rodiny pacientů také čelí mnohonásobnému tlaku při rozhodování o léčbě [1, 2]. Přestože v léčbě DOAD bylo dosaženo velkého pokroku, jako je neoadjuvantní terapie, chirurgická resekce, radioterapie, chemoterapie, cílená molekulární terapie a inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI), pět let po diagnóze přežije pouze asi 9 % pacientů [3]. ], 4]. Vzhledem k tomu, že časné příznaky adenokarcinomu slinivky břišní jsou atypické, u pacientů jsou metastázy obvykle diagnostikovány v pokročilém stádiu [5]. Proto musí individualizovaná komplexní léčba u daného pacienta zvážit výhody a nevýhody všech možností léčby, a to nejen pro prodloužení přežití, ale také pro zlepšení kvality života [6]. Pro přesné posouzení prognózy pacienta je proto nezbytný účinný predikční model [7]. Lze tedy zvolit vhodnou léčbu, která vyváží přežití a kvalitu života pacientů s PAAD.
Špatná prognóza PAAD je způsobena především rezistencí na chemoterapeutika. V posledních letech se inhibitory imunitních kontrolních bodů široce používají v léčbě solidních nádorů [8]. Použití ICI u rakoviny slinivky břišní je však zřídka úspěšné [9]. Proto je důležité identifikovat pacienty, kteří by mohli mít z terapie ICI prospěch.
Dlouhá nekódující RNA (lncRNA) je typ nekódující RNA s transkripty >200 nukleotidů. LncRNA jsou rozšířené a tvoří přibližně 80 % lidského transkriptomu [10]. Rozsáhlé množství prací ukázalo, že prognostické modely založené na lncRNA mohou účinně předpovídat prognózu pacienta [11, 12]. Například bylo identifikováno 18 lncRNA souvisejících s autofagií, které generují prognostické signatury u rakoviny prsu [13]. Šest dalších imunitně podmíněných lncRNA bylo použito ke stanovení prognostických znaků gliomu [14].
U rakoviny slinivky břišní některé studie prokázaly, že signatury založené na lncRNA mohou předpovídat prognózu pacienta. U adenokarcinomu slinivky břišní byl stanoven signatury 3-lncRNA s plochou pod ROC křivkou (AUC) pouze 0,742 a celkovým přežitím (OS) 3 roky [15]. Hodnoty exprese lncRNA se navíc liší mezi různými genomy, různými datovými formáty a různými pacienty a výkon prediktivního modelu je nestabilní. Proto používáme nový modelovací algoritmus, párování a iteraci, k vytvoření signatur lncRNA souvisejících s imunitou (irlncRNA) a vytvoření tak přesnějšího a stabilnějšího prediktivního modelu [8].
Normalizovaná data RNAseq (FPKM) a data klinické exprese TCGA a genotypové tkáně (GTEx) u karcinomu slinivky břišní byla získána z databáze UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/). Soubory GTF byly získány z databáze Ensembl (http://asia.ensembl.org) a použity k extrakci profilů exprese lncRNA z RNAseq. Geny související s imunitou jsme stáhli z databáze ImmPort (http://www.immport.org) a pomocí korelační analýzy jsme identifikovali lncRNA související s imunitou (irlncRNA) (p < 0,001, r > 0,4). Identifikace diferencovaně exprimovaných irlncRNA (DEirlncRNA) křížením irlncRNA a diferencovaně exprimovaných lncRNA získaných z databáze GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) v kohortě TCGA-PAAD (|logFC| > 1 a FDR < 0,05).
Tato metoda byla popsána dříve [8]. Konkrétně konstruujeme X tak, aby nahradila párové lncRNA A a lncRNA B. Pokud je hodnota exprese lncRNA A vyšší než hodnota exprese lncRNA B, X je definováno jako 1, jinak je X definováno jako 0. Můžeme tedy získat matici 0 nebo –1. Svislá osa matice představuje každý vzorek a vodorovná osa představuje každý pár DEirlncRNA s hodnotou 0 nebo 1.
Pro screening prognostických párů DEirlncRNA byla použita univariantní regresní analýza následovaná lasso regresí. Laso regresní analýza využila 10násobnou křížovou validaci opakovanou 1000krát (p < 0,05) s 1000 náhodnými stimuly na běh. Když frekvence každého páru DEirlncRNA překročila 100krát v 1000 cyklech, byly páry DEirlncRNA vybrány pro konstrukci prognostického modelu rizika. Poté jsme použili křivku AUC k nalezení optimální hraniční hodnoty pro klasifikaci pacientů s PAAD do skupin s vysokým a nízkým rizikem. Hodnota AUC každého modelu byla také vypočítána a vynesena do grafu jako křivka. Pokud křivka dosáhne nejvyššího bodu označujícího maximální hodnotu AUC, proces výpočtu se zastaví a model je považován za nejlepšího kandidáta. Byly konstruovány modely ROC křivky pro 1, 3 a 5 let. Pro zkoumání nezávislé prediktivní výkonnosti prognostického modelu rizika byly použity univariantní a multivariantní regresní analýzy.
Pro studium míry infiltrace imunitních buněk bylo použito sedm nástrojů, včetně XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS a CIBERSORT. Data o infiltraci imunitních buněk byla stažena z databáze TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Rozdíl v obsahu imunitně infiltrujících buněk mezi vysoce a nízkorizikovými skupinami konstruovaného modelu byl analyzován pomocí Wilcoxonova testu znaménkových ranků, výsledky jsou zobrazeny ve čtvercovém grafu. Pro analýzu vztahu mezi hodnotami rizikového skóre a imunitně infiltrujícími buňkami byla provedena Spearmanova korelační analýza. Výsledný korelační koeficient je zobrazen jako lízátko. Práh významnosti byl stanoven na p < 0,05. Postup byl proveden pomocí balíčku R ggplot2. Pro zkoumání vztahu mezi modelem a úrovněmi genové exprese spojenými s mírou infiltrace imunitních buněk jsme provedli balíček ggstatsplot a vizualizaci pomocí violin plot.
Pro vyhodnocení klinických vzorců léčby rakoviny slinivky břišní jsme v kohortě TCGA-PAAD vypočítali hodnotu IC50 běžně používaných chemoterapeutických léků. Rozdíly v polovičních inhibičních koncentracích (IC50) mezi skupinami s vysokým a nízkým rizikem byly porovnány pomocí Wilcoxonova testu znaménkových ranků a výsledky jsou zobrazeny jako boxploty generované pomocí pRRophetic a ggplot2 v R. Všechny metody splňují příslušné směrnice a normy.
Pracovní postup naší studie je znázorněn na obrázku 1. Pomocí korelační analýzy mezi lncRNA a geny souvisejícími s imunitou jsme vybrali 724 irlncRNA s p < 0,01 a r > 0,4. Dále jsme analyzovali diferencovaně exprimované lncRNA genu GEPIA2 (obrázek 2A). Celkem 223 irlncRNA bylo diferencovaně exprimováno mezi adenokarcinomem pankreatu a normální tkání pankreatu (|logFC| > 1, FDR < 0,05), pojmenovaných DEirlncRNA.
Konstrukce prediktivních modelů rizika. (A) Volcano plot diferenciálně exprimovaných lncRNA. (B) Distribuce laso koeficientů pro 20 párů DEirlncRNA. (C) Parciální variance pravděpodobnosti distribuce LASSO koeficientů. (D) Forest plot znázorňující univariantní regresní analýzu 20 párů DEirlncRNA.
Dále jsme sestrojili matici 0 nebo 1 párováním 223 DEirlncRNA. Celkem bylo identifikováno 13 687 párů DEirlncRNA. Po univariační a laso regresní analýze bylo nakonec testováno 20 párů DEirlncRNA za účelem konstrukce prognostického modelu rizika (obrázek 2B-D). Na základě výsledků laso a vícenásobné regresní analýzy jsme vypočítali skóre rizika pro každého pacienta v kohortě TCGA-PAAD (tabulka 1). Na základě výsledků laso regresní analýzy jsme vypočítali skóre rizika pro každého pacienta v kohortě TCGA-PAAD. AUC ROC křivky byla 0,905 pro predikci modelu rizika na 1 rok, 0,942 pro predikci na 2 roky a 0,966 pro predikci na 3 roky (obrázek 3A-B). Optimální hraniční hodnotu jsme stanovili na 3,105, stratifikovali jsme pacienty z kohorty TCGA-PAAD do skupin s vysokým a nízkým rizikem a vynesli jsme do grafu výsledky přežití a distribuci skóre rizika pro každého pacienta (obrázek 3C-E). Kaplan-Meierova analýza ukázala, že přežití pacientů s PAAD ve skupině s vysokým rizikem bylo významně nižší než u pacientů ve skupině s nízkým rizikem (p < 0,001) (obrázek 3F).
Validita prognostických rizikových modelů. (A) ROC model prognostického rizika. (B) ROC modely prognostického rizika pro 1, 2 a 3 roky. (C) ROC model prognostického rizika. Zobrazuje optimální hraniční hodnotu. (DE) Distribuce stavu přežití (D) a rizikových skóre (E). (F) Kaplan-Meierova analýza pacientů s PAAD ve skupinách s vysokým a nízkým rizikem.
Dále jsme vyhodnotili rozdíly ve skóre rizika podle klinických charakteristik. Proužkový graf (obrázek 4A) ukazuje celkový vztah mezi klinickými charakteristikami a skóre rizika. Zejména starší pacienti měli vyšší skóre rizika (obrázek 4B). Kromě toho měli pacienti se stadiem II vyšší skóre rizika než pacienti se stadiem I (obrázek 4C). Pokud jde o stupeň nádoru u pacientů s PAAD, pacienti se stupněm 3 měli vyšší skóre rizika než pacienti se stupněm 1 a 2 (obrázek 4D). Dále jsme provedli univariantní a multivariantní regresní analýzy a prokázali, že skóre rizika (p < 0,001) a věk (p = 0,045) byly nezávislými prognostickými faktory u pacientů s PAAD (obrázek 5A-B). ROC křivka ukázala, že skóre rizika bylo lepší než ostatní klinické charakteristiky při predikci 1-, 2- a 3letého přežití pacientů s PAAD (obrázek 5C-E).
Klinické charakteristiky prognostických rizikových modelů. Histogram (A) ukazuje (B) věk, (C) stadium nádoru, (D) stupeň nádoru, skóre rizika a pohlaví pacientů v kohortě TCGA-PAAD. **p < 0,01
Nezávislá prediktivní analýza prognostických rizikových modelů. (AB) Univariantní (A) a multivariantní (B) regresní analýzy prognostických rizikových modelů a klinických charakteristik. (CE) 1-, 2- a 3letá ROC analýza pro prognostické rizikové modely a klinické charakteristiky.
Proto jsme zkoumali vztah mezi časem a skóre rizika. Zjistili jsme, že skóre rizika u pacientů s PAAD bylo inverzně úměrné s CD8+ T buňkami a NK buňkami (obrázek 6A), což naznačuje potlačenou imunitní funkci ve skupině s vysokým rizikem. Také jsme posoudili rozdíl v infiltraci imunitních buněk mezi skupinami s vysokým a nízkým rizikem a zjistili jsme stejné výsledky (obrázek 7). Ve skupině s vysokým rizikem byla menší infiltrace CD8+ T buněk a NK buněk. V posledních letech se inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI) široce používají v léčbě solidních nádorů. Použití ICI u rakoviny slinivky břišní však bylo zřídka úspěšné. Proto jsme posoudili expresi genů imunitních kontrolních bodů ve skupinách s vysokým a nízkým rizikem. Zjistili jsme, že CTLA-4 a CD161 (KLRB1) byly ve skupině s nízkým rizikem nadměrně exprimovány (obrázek 6B-G), což naznačuje, že pacienti s PAAD ve skupině s nízkým rizikem mohou být citliví na ICI.
Korelační analýza modelu prognostického rizika a infiltrace imunitních buněk. (A) Korelace mezi modelem prognostického rizika a infiltrací imunitních buněk. (BG) Označuje genovou expresi ve skupinách s vysokým a nízkým rizikem. (HK) Hodnoty IC50 pro specifické protinádorové léky ve skupinách s vysokým a nízkým rizikem. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = nevýznamné
Dále jsme v kohortě TCGA-PAAD posoudili souvislost mezi rizikovými skóre a běžnými chemoterapeutickými látkami. Hledali jsme běžně používané protinádorové léky u rakoviny slinivky břišní a analyzovali rozdíly v jejich hodnotách IC50 mezi skupinami s vysokým a nízkým rizikem. Výsledky ukázaly, že hodnota IC50 AZD.2281 (olaparib) byla vyšší ve skupině s vysokým rizikem, což naznačuje, že pacienti s PAAD ve skupině s vysokým rizikem mohou být rezistentní na léčbu AZD.2281 (obrázek 6H). Kromě toho byly hodnoty IC50 paklitaxelu, sorafenibu a erlotinibu ve skupině s vysokým rizikem nižší (obrázek 6I-K). Dále jsme identifikovali 34 protinádorových léků s vyššími hodnotami IC50 ve skupině s vysokým rizikem a 34 protinádorových léků s nižšími hodnotami IC50 ve skupině s vysokým rizikem (tabulka 2).
Nelze popřít, že lncRNA, mRNA a miRNA jsou široce rozšířené a hrají klíčovou roli ve vývoji rakoviny. Existuje dostatek důkazů podporujících důležitou roli mRNA nebo miRNA v predikci celkového přežití u několika typů rakoviny. Nepochybně je mnoho prognostických rizikových modelů také založeno na lncRNA. Například studie Luo et al. ukázaly, že LINC01094 hraje klíčovou roli v proliferaci a metastázování rakovinných buněk a vysoká exprese LINC01094 naznačuje špatné přežití pacientů s rakovinou slinivky břišní [16]. Studie prezentovaná Linem et al. Studie ukázaly, že downregulace lncRNA FLVCR1-AS1 je spojena se špatnou prognózou u pacientů s rakovinou slinivky břišní [17]. LncRNA související s imunitou jsou však relativně méně diskutovány z hlediska predikce celkového přežití pacientů s rakovinou. V poslední době se velké množství práce zaměřuje na vytváření prognostických rizikových modelů pro predikci přežití pacientů s rakovinou a tím i pro úpravu léčebných metod [18, 19, 20]. Stále více se uznává důležitá role imunitních infiltrátů v iniciaci, progresi a reakci na léčbu, jako je chemoterapie, rakovinu. Četné studie potvrdily, že nádor infiltrující imunitní buňky hrají klíčovou roli v reakci na cytotoxickou chemoterapii [21, 22, 23]. Imunitní mikroprostředí nádoru je důležitým faktorem pro přežití pacientů s nádorem [24, 25]. Imunoterapie, zejména terapie ICI, se široce používá při léčbě solidních nádorů [26]. Imunitně podmíněné geny se široce používají ke konstrukci prognostických rizikových modelů. Například Su a kol. Imunitně podmíněný prognostický rizikový model je založen na genech kódujících proteiny pro predikci prognózy pacientů s rakovinou vaječníků [27]. Nekódující geny, jako jsou lncRNA, jsou také vhodné pro konstrukci prognostických rizikových modelů [28, 29, 30]. Luo a kol. testovali čtyři imunitně podmíněné lncRNA a vytvořili prediktivní model pro riziko rakoviny děložního čípku [31]. Khan a kol. Bylo identifikováno celkem 32 diferencovaně exprimovaných transkriptů a na jejich základě byl vytvořen prediktivní model s 5 významnými transkripty, který byl navržen jako vysoce doporučovaný nástroj pro predikci biopsií prokázané akutní rejekce po transplantaci ledvin [32].
Většina těchto modelů je založena na úrovních genové exprese, ať už genů kódujících proteiny, nebo nekódujících genů. Stejný gen však může mít různé hodnoty exprese v různých genomech, datových formátech a u různých pacientů, což vede k nestabilním odhadům v prediktivních modelech. V této studii jsme vytvořili rozumný model se dvěma páry lncRNA, nezávislý na přesných hodnotách exprese.
V této studii jsme poprvé identifikovali irlncRNA pomocí korelační analýzy s geny souvisejícími s imunitou. Provedli jsme screening 223 DEirlncRNA hybridizací s diferencovaně exprimovanými lncRNA. Poté jsme zkonstruovali matici 0 nebo 1 na základě publikované metody párování DEirlncRNA [31]. Poté jsme provedli univariační a laso regresní analýzy k identifikaci prognostických párů DEirlncRNA a konstrukci prediktivního modelu rizika. Dále jsme analyzovali souvislost mezi skóre rizika a klinickými charakteristikami u pacientů s PAAD. Zjistili jsme, že náš prognostický model rizika, jako nezávislý prognostický faktor u pacientů s PAAD, dokáže účinně rozlišit pacienty s vysokým stupněm od pacientů s nízkým stupněm a pacienty s vysokým stupněm od pacientů s nízkým stupněm. Hodnoty AUC ROC křivky prognostického modelu rizika byly navíc 0,905 pro roční prognózu, 0,942 pro dvouletou prognózu a 0,966 pro tříletou prognózu.
Výzkumníci uvedli, že pacienti s vyšší infiltrací CD8+ T buněk byli citlivější na léčbu ICI [33]. Zvýšení obsahu cytotoxických buněk, CD56 NK buněk, NK buněk a CD8+ T buněk v imunitním mikroprostředí nádoru může být jedním z důvodů supresivního účinku nádoru [34]. Předchozí studie ukázaly, že vyšší hladiny nádor infiltrujících CD4(+) T a CD8(+) T byly významně spojeny s delším přežitím [35]. Špatná infiltrace CD8 T buněk, nízká neoantigenní zátěž a vysoce imunosupresivní mikroprostředí nádoru vedou k nedostatečné odpovědi na terapii ICI [36]. Zjistili jsme, že skóre rizika negativně korelovalo s CD8+ T buňkami a NK buňkami, což naznačuje, že pacienti s vysokým skóre rizika nemusí být vhodní pro léčbu ICI a mají horší prognózu.
CD161 je marker NK buněk (natural killer bloods). CD8+CD161+ CAR-transdukované T buňky zprostředkovávají zvýšenou protinádorovou účinnost in vivo v xenograftových modelech HER2+ pankreatického duktálního adenokarcinomu [37]. Inhibitory imunitních kontrolních bodů cílí na dráhy proteinu 4 asociovaného s cytotoxickými T lymfocyty (CTLA-4) a proteinu programované buněčné smrti 1 (PD-1)/ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-L1) a mají velký potenciál v mnoha oblastech. Exprese CTLA-4 a CD161 (KLRB1) je nižší ve vysoce rizikových skupinách, což dále naznačuje, že pacienti s vysokým rizikovým skóre nemusí být způsobilí pro léčbu ICI. [38]
Abychom našli vhodné možnosti léčby pro vysoce rizikové pacienty, analyzovali jsme různé protinádorové léky a zjistili jsme, že paklitaxel, sorafenib a erlotinib, které se široce používají u pacientů s PAAD, mohou být vhodné i pro vysoce rizikové pacienty s PAAD. [33]. Zhang a kol. zjistili, že mutace v jakékoli dráze reakce na poškození DNA (DDR) mohou vést ke špatné prognóze u pacientů s rakovinou prostaty [39]. Studie Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) ukázala, že udržovací léčba olaparibem prodloužila přežití bez progrese ve srovnání s placebem po chemoterapii na bázi platiny v první linii u pacientů s adenokarcinomem pankreatického duktálu a mutacemi BRCA1/2 v zárodečné linii [40]. To poskytuje významný optimismus, že výsledky léčby se v této podskupině pacientů významně zlepší. V této studii byla hodnota IC50 AZD.2281 (olaparib) vyšší ve vysoce rizikové skupině, což naznačuje, že pacienti s PAAD ve vysoce rizikové skupině mohou být rezistentní na léčbu AZD.2281.
Predikční modely v této studii produkují dobré predikční výsledky, ale jsou založeny na analytických předpovědích. Důležitou otázkou je, jak tyto výsledky potvrdit klinickými daty. Endoskopická ultrasonografie s tenkou jehlou (EUS-FNA) se stala nepostradatelnou metodou pro diagnostiku solidních a extrapankreatických lézí pankreatu s citlivostí 85 % a specificitou 98 % [41]. Nástup jehel pro biopsii s tenkou jehlou (EUS-FNB) je založen především na vnímaných výhodách oproti FNA, jako je vyšší diagnostická přesnost, získání vzorků, které zachovávají histologickou strukturu, a tím i generování imunitní tkáně, která je pro určité diagnózy kritická, a tím i speciální barvení [42]. Systematický přehled literatury potvrdil, že jehly FNB (zejména 22G) vykazují nejvyšší účinnost při odběru tkáně z pankreatických mas [43]. Klinicky je pro radikální operaci způsobilý pouze malý počet pacientů a většina pacientů má v době počáteční diagnózy neoperabilní nádory. V klinické praxi je pro radikální operaci vhodná pouze malá část pacientů, protože většina pacientů má v době počáteční diagnózy neoperabilní nádory. Po patologickém potvrzení EUS-FNB a dalšími metodami se obvykle volí standardizovaná nechirurgická léčba, jako je chemoterapie. Naším dalším výzkumným programem je otestovat prognostický model této studie v chirurgických a nechirurgických kohortách prostřednictvím retrospektivní analýzy.
Celkově naše studie vytvořila nový prognostický model rizika založený na párové irlncRNA, který vykazuje slibnou prognostickou hodnotu u pacientů s rakovinou slinivky břišní. Náš prognostický model rizika může pomoci rozlišit pacienty s PAAD, kteří jsou vhodní k medikamentózní léčbě.
Datové soubory použité a analyzované v této studii jsou k dispozici u příslušného autora na základě přiměřené žádosti.
Sui Wen, Gong X, Zhuang Y. Zprostředkující role sebeúčinnosti v emoční regulaci negativních emocí během pandemie COVID-19: průřezová studie. Int J Ment Health Nurs [článek v časopise]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Sui Wen, Gong X, Qiao X, Zhang L, Cheng J, Dong J a kol. Názory rodinných příslušníků na alternativní rozhodování na jednotkách intenzivní péče: systematický přehled. INT J NURS STUD [článek v časopise; přehled]. 2023 01.01.2023;137:104391.
Vincent A, Herman J, Schulich R, Hruban RH, Goggins M. Rakovina slinivky břišní. Lancet. [Článek v časopise; podpora výzkumu, NIH, extramurální; podpora výzkumu, vláda mimo USA; přehled]. 2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
Ilic M, Ilic I. Epidemiologie rakoviny slinivky břišní. World Journal of Gastroenterology. [Článek v časopise, přehled]. 2016 11/28/2016;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Nový nomogram související s tp53 pro predikci celkového přežití u pacientů s rakovinou slinivky břišní. BMC Cancer [článek v časopise]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Vliv terapie zaměřené na roztok na únavu související s rakovinou u pacientů s kolorektálním karcinomem, kteří podstupují chemoterapii: randomizovaná kontrolovaná studie. Onkologická sestra. [Článek v časopise; randomizovaná kontrolovaná studie; studie je podporována vládou mimo Spojené státy]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Zhang Cheng, Zheng Wen, Lu Y, Shan L, Xu Dong, Pan Y a kol. Pooperační hladiny karcinoembryonálního antigenu (CEA) predikují výsledek po resekci kolorektálního karcinomu u pacientů s normálními předoperačními hladinami CEA. Centrum pro translační výzkum rakoviny. [Článek v časopise]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Hong Wen, Liang Li, Gu Yu, Qi Zi, Qiu Hua, Yang X a kol. Imunitně podmíněné lncRNA generují nové signatury a predikují imunitní krajinu lidského hepatocelulárního karcinomu. Mol Ther Nucleic acids [Článek v časopise]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Toffey RJ, Zhu Y., Schulich RD Imunoterapie rakoviny slinivky břišní: bariéry a průlomy. Ann Gastrointestinal Surgeon [článek v časopise; přehled]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. Dlouhé nekódující RNA (LncRNA), genomika virových nádorů a aberantní sestřihové události: terapeutické důsledky. AM J CANCER RES [článek v časopise; přehled]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-Identifikace signatur lncRNA spojených s prognózou rakoviny endometria. Achievements of science [článek v časopise]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S a kol. Komplexní analýza prognostických genů pro proteiny vázající RNA a kandidátních léčiv u papilárního buněčného karcinomu ledvin. pregen. [Článek v časopise]. 2021 01/20/2021;12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X a kol. Charakteristiky dlouhé nekódující RNA související s autofagií predikují prognózu rakoviny prsu. pregen. [Článek v časopise]. 2021 01/20/2021;12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. S imunitou související signatura šesti lncRNA zlepšuje prognózu u multiformního glioblastomu. MOL Neurobiology. [Článek v časopise]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z a kol. Nový podpis tri-lncRNA predikuje přežití pacientů s rakovinou slinivky břišní. ZÁSTUPCI ONKOL. [Článek v časopise]. 2018 12.01.2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 podporuje progresi rakoviny slinivky břišní regulací exprese LIN28B a dráhy PI3K/AKT prostřednictvím houbovité miR-577. Mol Therapeutics – Nucleic acids. 2021;26:523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L a kol. Pozitivní zpětná vazba mezi lncRNA FLVCR1-AS1 a KLF10 může inhibovat progresi rakoviny slinivky břišní prostřednictvím dráhy PTEN/AKT. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. Identifikace třinácti genů predikujících celkové přežití u hepatocelulárního karcinomu. Biosci Rep [článek v časopise]. 2021 04.09.2021.
Čas zveřejnění: 22. září 2023