Co je CAR-T (chimérický antigenní receptor T-buňky)?
Nejprve se podívejme na lidský imunitní systém.
Imunitní systém se skládá ze sítě buněk, tkání a orgánů, které spolupracují na ochraně těla. Jednou z důležitých buněk jsou bílé krvinky, nazývané také leukocyty, které se vyskytují ve dvou základních typech a společně vyhledávají a ničí organismy nebo látky způsobující onemocnění.
Dva základní typy leukocytů jsou:
Ø fagocyty, buňky, které rozkládají napadající organismy
Ø lymfocyty, buňky, které umožňují tělu pamatovat si a rozpoznávat předchozí vetřelce a pomáhají tělu je ničit
Za fagocyty se považuje řada různých buněk. Nejběžnějším typem jsou neutrofily, které primárně bojují proti bakteriím. Pokud se lékaři obávají bakteriální infekce, mohou nařídit krevní test, aby zjistili, zda má pacient zvýšený počet neutrofilů vyvolaný infekcí. Jiné typy fagocytů mají svůj vlastní úkol zajistit, aby tělo reagovalo vhodně na specifický typ vetřelce.
Dva druhy lymfocytů jsou B lymfocyty a T lymfocyty. Lymfocyty začínají v kostní dřeni a buď tam zůstanou a dozrají do B buněk, nebo odcházejí do brzlíku, kde dozrávají do T buněk. B lymfocyty a T lymfocyty mají oddělené funkce: B lymfocyty jsou jako systém vojenské inteligence těla, vyhledávají své cíle a vysílají obranné síly, aby se na ně zaměřily. T buňky jsou jako vojáci, ničí vetřelce, které systém inteligence identifikoval.
Imunitní systém se skládá ze sítě buněk, tkání a orgánů, které spolupracují na ochraně těla. Jednou z důležitých buněk jsou bílé krvinky, nazývané také leukocyty, které se vyskytují ve dvou základních typech a společně vyhledávají a ničí organismy nebo látky způsobující onemocnění.
Dva základní typy leukocytů jsou:
Ø fagocyty, buňky, které rozkládají napadající organismy
Ø lymfocyty, buňky, které umožňují tělu pamatovat si a rozpoznávat předchozí vetřelce a pomáhají tělu je ničit
Za fagocyty se považuje řada různých buněk. Nejběžnějším typem jsou neutrofily, které primárně bojují proti bakteriím. Pokud se lékaři obávají bakteriální infekce, mohou nařídit krevní test, aby zjistili, zda má pacient zvýšený počet neutrofilů vyvolaný infekcí. Jiné typy fagocytů mají svůj vlastní úkol zajistit, aby tělo reagovalo vhodně na specifický typ vetřelce.
Dva druhy lymfocytů jsou B lymfocyty a T lymfocyty. Lymfocyty začínají v kostní dřeni a buď tam zůstanou a dozrají do B buněk, nebo odcházejí do brzlíku, kde dozrávají do T buněk. B lymfocyty a T lymfocyty mají oddělené funkce: B lymfocyty jsou jako systém vojenské inteligence těla, vyhledávají své cíle a vysílají obranné síly, aby se na ně zaměřily. T buňky jsou jako vojáci, ničí vetřelce, které systém inteligence identifikoval.
Technologie chimérických antigenních receptorů (CAR) T-buněk: je druh adoptivní buněčné imunoterapie (ACI). Pacientovy T-buňky exprimují CAR pomocí technologie genetické rekonstrukce, díky čemuž jsou efektorové T-buňky cílenější, letálnější a perzistentnější než konvenční imunitní buňky a dokáží překonat lokální imunosupresivní mikroprostředí nádoru a narušit imunitní toleranci hostitele. Jedná se o specifickou protinádorovou terapii imunitních buněk.
Princip CART spočívá v odstranění „normální verze“ pacientových vlastních imunitních T buněk a následném genovém inženýrství, jejich sestavení in vitro pro specifické cíle nádoru, jako je například chimérický antigenní receptor (CAR), a následném zavedení změněných T buněk zpět do těla pacienta. Nové modifikované buněčné receptory budou fungovat jako radarový systém, který je schopen vést T buňky k lokalizaci a ničení rakovinných buněk.
Výhoda CART v BPIH
Vzhledem k rozdílům ve struktuře intracelulární signální domény se CAR vyvinul ve čtyřech generacích. Používáme nejnovější generaci CART.
1ulicegenerace: Byla přítomna pouze jedna intracelulární signální složka a inhibiční účinek na nádor byl slabý.
2ndgenerace: Na základě první generace byla přidána kostimulační molekula a schopnost T buněk ničit nádory se zlepšila.
3rdgenerace: Na základě druhé generace CAR se významně zlepšila schopnost T buněk inhibovat proliferaci nádorů a podporovat apoptózu.
4thgenerace: CAR-T buňky se mohou podílet na likvidaci populace nádorových buněk aktivací transkripčního faktoru NFAT, který vede k indukci interleukinu-12 poté, co CAR rozpozná cílový antigen.
Léčebný postup
1) Izolace bílých krvinek: Pacientovy T buňky jsou izolovány z periferní krve;
2) Aktivace T buněk: k aktivaci T buněk se používají magnetické kuličky (umělé dendritické buňky) potažené protilátkami;
Transfekce: T buňky jsou geneticky modifikovány tak, aby exprimovaly CAR in vitro.
3) Amplifikace: Geneticky modifikované T buňky jsou amplifikovány in vitro.
4) Chemoterapie: Pacient je před reinfuzí T-lymfocytů předléčen chemoterapií;
5) Reinfuze: Geneticky modifikované T buňky se vpraví zpět do těla pacienta.
Výhody:
1)CAR T buňky jsou vysoce cílené a dokáží účinněji ničit nádorové buňky se specificitou proti antigenu.
2)Terapie CAR-T buňkami vyžaduje kratší dobu. CAR-T vyžaduje nejkratší dobu kultivace T buněk, protože při stejném léčebném účinku vyžaduje méně buněk. Cyklus kultivace ve vitro lze zkrátit na 2 týdny, což výrazně zkrátilo čekací dobu.
3)CAR dokáže rozpoznávat nejen peptidové antigeny, ale také cukerné a lipidové antigeny, čímž rozšiřuje cílové spektrum nádorových antigenů. Terapie CAR T také není omezena proteinovými antigeny nádorových buněk. CAR T dokáže využít cukerné a lipidové neproteinové antigeny nádorových buněk k identifikaci antigenů ve více dimenzích.
4)CAR-T má určitou širokospektrální reprodukovatelnost. Vzhledem k tomu, že určitá místa, jako například EGFR, jsou exprimována v mnoha nádorových buňkách, lze gen CAR pro tento antigen po jeho konstrukci široce používat.
5)CAR T buňky mají funkci imunitní paměti a mohou v těle přežívat po dlouhou dobu. Má velký klinický význam pro prevenci recidivy nádoru.